El debate científico-técnico

Varios son los aspectos que dominan en la actualidad el debate en la escena del xenotrasplante como centro de actividad científica. Por una parte, los mecanismos de inmunosupresión, hoy todavía objetivamente tóxicos cuando deben mantenerse a dosis elevadas durante períodos largos. Por otra, cómo superar de forma eficiente la respuesta inmunológica causante del rechazo. Se han ensayado diversas fórmulas, aunque gana cada vez más cuerpo la opción de los animales modificados genéticamente como fuente de órganos.

En el caso que sean, como así se apunta, los animales transgénicos los donantes de órganos, deberá verificarse todavía la inocuidad de su uso. Esto es, la garantía total de que el trasplante de órganos no lleve aparejada la transmisión de enfermedades. Los controles realizados hasta la fecha no han mostrado tal posibilidad, pero no por ello debe excluirse un minucioso mecanismo de seguridad sanitaria.

El objetivo de la inmunosupresión es inhibir la respuesta del sistema inmunulógico ante la presencia de un elemento extraño. En el caso de los trasplantes de órganos -los elementos extraños- la respuesta inmune debe modularse con una doble finalidad: por una parte, para evitar, o cuando menos limitar, el fenómeno de rechazo; por otra, para garantizar el nivel de defensas naturales suficientes para hacer frente a infecciones. Es por esta razón que a lo largo de la historia las diferentes pautas inmunosupresoras han debido buscar el equilibrio adecuado entre respuesta inmune y profilaxis del rechazo, al tiempo que se investigaba en como limitar los inevitables efectos tóxicos de todo medicamento potente y, a menudo, poco selectivo.

La primera respuesta efectiva al problema planteado vino de la mano de la ciclosporina, fármaco sintetizado a partir de un hongo, con el que se consiguió combinar tres factores clave: reducción de la respuesta inmune, limitación de los efectos yatrogénicos y mayor selectividad en su acción sobre las células del sistema inmunitario.

Los mismos objetivos son los que actualmente se plantean los investigadores para superar el rechazo en el xenotrasplante. Para ello, además de ciclosporina, disponen de diversos fármacos con mecanismos de acción basados en evitar la proliferación de las células responsables de la respuesta inmune (principalmente linfocitos T y B) o bien manipular las señales que activan la acción de estas células.

En condiciones normales, la combinación de diferentes pautas inmunosupresoras o la administración de un único fármaco consiguen índices de supervivencia de injerto y paciente que se sitúan cerca del 90% al año del trasplante y entre el 75% y el 80% a los cinco años. Tales resultados, sin embargo, no son equiparables con los que se obtienen en xenotrasplantes.

Salvo contadas excepciones, en la mayoría de xenotrasplantes experimentales los índices de supervivencia apenas se sitúan alrededor de los 30 días. El motivo fundamental ha sido la toxicidad de los fármacos utilizados para prevenir el rechazo.

Hoy en día, las terapias inmunosupresoras pueden ser muy potentes. Pero desde la óptica de la administración crónica de fármacos, podría decirse que se ha llegado a un límite que, de sobrepasarlo, puede inducir graves problemas de tipo secundario. Mantener inmunosupresiones muy elevadas de forma crónica implica, a la larga, la aparición de infecciones oportunistas, trastornos linfoproliferativos o incluso diversas formas de cáncer. La inmunosupresión global que se está utilizando hoy en día está muy cerca de los máximos que puede soportar el cuerpo humano de forma crónica sin provocar estos efectos. Se trataría, por tanto, de utilizar en el xenotrasplante de forma crónica una inmunosupresión similar a la que se utiliza en trasplantes entre humanos. Cuando se esté en estas condiciones, las posibilidades de éxito de un ensayo clínico de xenotrasplante en humanos, serán muy altas. El imperativo entre los investigadores es hallar el punto de equilibrio entre efectos indeseados de la medicación y profilaxis del rechazo. El camino se ha visto allanado recientemente tras la publicación de los resultados del Dr. David White, de la Universidad de Cambridge, en los que anuncia la superación del rechazo hiperagudo, el principal escollo hasta la fecha.

Superar el rechazo hiperagudo

El rechazo hiperagudo es el más grave de cuantos puedan darse y recibe este nombre porque se produce poco tiempo después del transplante. Por norma general, aparece en las primeras horas después del implante y destruye el órgano en unos pocos minutos.

Están definidos varios factores que producen este tipo de rechazo. Por una parte, se da porque cualquier organismo dispone de unos anticuerpos, los llamados anticuerpos naturales, que le protegen de la invasión de células y material genético de otras especies. Estos anticuerpos, están presentes cuando las especies están alejadas filogenéticamente entre si, actuando de un modo similar a los anticuerpos que diferencian los grupos sanguíneos. Cuando se mezclan sangres de grupos diferentes (A y B, por ejemplo) se produce una reacción de rechazo que conlleva la destrucción de las células sanguíneas "invasoras".

Cuando se implanta el órgano de un cerdo en una persona, por ejemplo, estos anticuerpos -que están presentes en el momento del trasplante- se fijan en este órgano y activan unas proteínas que circulan por la sangre provocando la destrucción del órgano. Estas proteínas reciben el nombre de complemento. Hoy por hoy es imposible eliminar totalmente estos anticuerpos, ya que el organismo los produce de forma constante. Lo que se intenta, en consecuencia, es inhibir el mecanismo de activación de las proteínas del complemento que son las que, al unirse con los anticuerpos, desencadenan la destrucción del órgano.

Para regular el complemento, las membranas de las células expresan otro tipo de proteínas (proteínas reguladoras del complemento, PRC). Las PRC inhiben la activación del complemento cuando el órgano (o células recibidas) son de la misma especie. Por consiguiente, las PRC humanas inhiben la activación del complemento humano, con lo que el rechazo hiperagudo no se produce habitualmente cuando se trasplantan órganos humanos. En cambio, cuando el complemento humano entra en contacto con un órgano de cerdo o de otra especie distinta, las PRC no actúan, con lo que el complemento se activa y se destruye el órgano. La introducción de los genes humanos de las PRC en el organismo del cerdo persigue que estas actuen. De este modo, el complemento no se activa y el órgano no es destruido. Esta estrategia es la que ha permitido a investigadores de la Universidad de Cambridge superar la barrera, hasta ahora insalvable, del rechazo hiperagudo.

La estrategia consiste en introducir en el organismo animal material genético que, en contacto con el organismo humano, lo reconozca como más propio. Se trata, en definitiva, de dotar a los cerdos de los carácteres humanos necesarios para que las PRC actúen y, por tanto, no se active el complemento que destruiría el órgano en pocos minutos.

En el trasplante de órganos de primates superiores, mucho más cercanos al hombre en la linea evolutiva que los cerdos, la reacción de rechazo, que tambien se produce, no es tan rápida (suele aparecer al segundo o tercer día). La razón es que los anticuerpos no están presentes en el momento del trasplante. Cuando el trasplante es entre humanos, el rechazo aparece entre 5 y 7 días tiempo que necesita el sistema inmunitario del receptor para producir los anticuerpos. En cualquier caso, el rechazo hiperagudo es inexistente y el fenómeno recibe entonces el nombre de rechazo agudo. Sin embargo, si se trasplantan órganos humanos con grupos sanguíneos incompatibles (A y B, por ejemplo), se produce un rechazo hiperagudo de forma idéntica al que tiene lugar si el órgano es de cerdo. El motivo es la presencia también en el momento del trasplante de anticuerpos contra el grupo sanguíneo contrario que activarán el complemento.

Hasta la fecha, investigadores de la compañía Imutran bajo la dirección del doctor David White, han conseguido que la aparición del rechazo agudo usando órganos de estos cerdos modificados genéticamente y sin administrar ningún tipo de inmunosupresión, sea similar en el tiempo a la de primates. En los experimentos realizados hasta la fecha el rechazo aparece a los 5 días de media.

Pese a todo, todavía no ha sido posible obtener supervivencias prolongadas con trasplantes entre especies cercanas al hombre. Ni siquiera se saben con exactitud las causas del fracaso de xenotrasplantes en humanos como los dos hígados de babuino implantados en 1992 y 1993 en Pittsburgh. Se especula con la posibilidad que existiera un rechazo subyacente, pero tampoco éste puede considerarse una causa definitiva. Algunos científicos han apuntado, incluso, la existencia de problemas de tipo metabólico, mucho más importantes en el caso del hígado. Según estas observaciones, el fracaso pudo ser debido, simplemente, a que el hígado de babuíno era incapaz de metabolizar productos humanos. Los aspectos metabólicos, en cualquier caso, adquieren cada vez mayor protagonismo en este tipo de experimentaciones, aunque para ello deben incrementarse los índices de supervivencia, cifrados en su mayor parte en el mes de vida.

Superado el rechazo hiperagudo, el objetivo de los investigadores se centra en la actualidad en hallar pautas inmunosupresoras que permitan evitar, o cuando menos controlar, el rechazo agudo. En los modelos de xenotrasplante de órgano de cerdo transgénico para PRC humano en primates no humanos, para evitar que los órganos sean rechazados a largo plazo, hay que administrar una immunusupresión muy elevada, lo cual provoca la aparición de efectos secundarios graves que pueden llevar aparejada, incluso, la muerte del animal. Ante ello, y como alternativa, puede reducirse la inmunosupresión. El resultado es, sin embargo, la aparición de rechazo agudo. En estos casos la media de supervivencia se sitúa entre los 13 y 14 días.

La magnitud de los problemas planteados obliga a buscar nuevas estrategias. El objetivo es desarrollar nuevas pautas combinando diversos tratamientos inmunosupresores y técnicas que permitan disminuir la producción de anticuerpos naturales (técnicas de inmunoabsorción) para llegar a un punto de equilibrio en el que sea posible la supervivencia de los injertos con unos efectos secundarios mínimos.

La compatibilización evolutiva

Más allá de la experiencia desarrollada en la Universidad de Cambridge por la empresa Imutran, la modificación genética plantea aspectos de sumo interés. La más relevante de ellas es la posibilidad de alterar a conciencia el signo de la evolución para aproximar entre si dos especies animales distintas. Los animales transgénicos abren esa vía. Y con ellos, se amplían las posibilidades del xenotrasplante. Sin embargo, y por más modificaciones genéticas que se realizaran y por exitosas que fueran, no todos los animales son susceptibles de ser útiles para el xenotrasplante en humanos. Diferentes barreras naturales condicionan la selección del animal adecuado.

Uno de los factores condicionantes del xenotrasplante en humanos es el tamaño de los órganos y por extensión las diferencias anatómicas. Estas impiden técnicas quirúrgicas satisfactorias. Además, las diferencias estructurales determinan diferencias fisiológicas. Así la fisiología del receptor se verá modificada por los efectos de compresión (si son demasiado grandes) o de aumento de tamaño de forma no fisiológica por edema (si son demasiado pequeños), y además por una inapropiada presión sanguínea o una presión tisular incompatible. Alguno de estos factores son derivados de la postura erecta de los humanos, la cual ha conllevado, a lo largo de la evolución, cambios anatomofisológicos considerables que también afectan a los distintos órganos.

La suma de diferencias anatómicas reducen el abanico de posibilidades a unas pocas especies animales. Por proximidad filogénetica, postura erecta y tamaño de los órganos, los primates superiores son los candidatos ideales. La proximidad filogenética augura, según todos los indicios, un comportamiento funcional del injerto del receptor que podría ser considerado equiparable a la que se obtiene actualmente con alotrasplantes. Sin embargo, la respuesta inmunológica que tiene lugar en estas circunstancias es más intensa que la presente en el alotrasplante aunque teóricamente tendría que poder ser controlable con los inmunosupresores actualmente disponibles.

La presumible buena respuesta de este tipo de modelos concordantes topa, no obstante, con serios obstáculos. Por una parte, la mayoría de primates susceptibles de convertirse en donantes de órganos se encuentran en una situación precaria en sus propios hábitats. Muchas de las especies corren en la actualidad serio peligro de extinción, lo que acarrea problemas de índole ecológica. A estos hay que sumar las objeciones éticas que desde diversos sectores de la sociedad se han planteado debido a la proximidad genética entre ambas especies (el hombre es también un primate superior) y a las aducidas por sociedades y colectivos conservacionistas y de defensa de los derechos de los animales.

Además de estas limitaciones cabe señalar otras de orden práctico: Por lo general, se trata de animales que se reproducen difícilmente en cautiverio y, aunque podría llegarse a establecer un programa eficaz de cría, el período de crecimiento para que los órganos fueran utilizables es demasiado largo. A ello debe añadirse la dimensión de los órganos, generalmente de menor tamaño que los humanos, a excepción de los grandes primates como gorilas u orangutanes, ambos protegidos específicamente en todo el mundo.

Amén de las objeciones de carácter ético-moral, que existen, y no son pocas, desde ámbitos científicos se advierten otros inconvenientes que deben ser igualmente considerados. En especial, la transmisión de enfermedades víricas desconocidas hasta la fecha y que podrían acarrear, según algunos virólogos, verdaderas epidemias entre los humanos. No debe olvidarse, por ejemplo, que el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), responsable del SIDA se originó probablemente de la imitación de un virus de los simios, o que los filovirus (causantes de los esporádicos brotes de Ebola) podrían tener su reservorio natural en algunos primates.

Los modelos discordantes

Las objeciones señaladas se antojan como demasiadas para proseguir la investigación en modelos concordantes. Por ello, algunos científicos han apuntado ya la posibilidad de los llamados modelos discordantes (alejados en la línea evolutiva) como mejor alternativa. El tiempo y los primeros resultados de investigación parecen darles la razón.

Como hemos visto previamente, el modelo que parece tener mas viabilidad actualmente son cerdos especialmente criados para este fin y modificados genéticamente. Los argumentos esgrimidos a favor de su utilización son tanto de orden práctico como éticos y científicos. Los cerdos han sido criados, desde hace siglos, para consumo humano. Asimismo, se reproducen con facilidad en cautiverio en amplias camadas. Sus órganos, por otra parte, son de tamaño similar a los humanos. Finalmente, durante años muchos diabéticos han usado insulina de origen porcino y muchas de las válvulas cardíacas implantadas en humanos proceden de estos animales. Del mismo modo, han llegado a usarse sus tejidos como injertos de piel en casos de quemaduras graves.

El control sanitario

La última gran exigencia en xenotrasplante debe ser el seguimiento exhaustivo y control estricto de la posibilidad de transmisión de enfermedades, en especial, víricas. La reciente posibilidad de transmisión de encefalopatía espongiforme bovina a humanos significa un serio aviso en este sentido.

Los datos que se disponen hasta el momento consideran esta posibilidad como altamente improbable, cuestión que no puede asegurarse en el caso de primates. Los estudios se centran en la identificación de agentes patógenos propios de los cerdos y su capacidad de infección en humanos. Por el momento, los patógenos hallados pueden ser fácilmente inactivados o bien son inocuos en humanos, aunque no es posible garantizar una seguridad total.