El por qué del xenotrasplante

Son muchos los que piensan que el xenotrasplante va a ser una realidad en unos pocos años. Sin embargo, esta percepción es reciente. Durante la década pasada, por ejemplo, y tras el auge del alotrasplante humano -el trasplante de órganos entre humanos- propiciado por la aparición de la ciclosporina, se vieron cumplidas muchas de las expectativas que durante largo tiempo había suscitado el trasplante como herramienta terapéutica.

Su consolidación entre las prácticas quirúrgicas y la progresiva mejora de los resultados a largo plazo, propició el replanteamiento de las indicaciones y el acceso a los programas de trasplante de un creciente número de pacientes. A finales de la década de los 80 ya no era condición necesaria que los pacientes incluidos en los programas de trasplante estuvieran en situaciones clínicas terminales y su estado objetivamente deteriorado. Muy al contrario, empezó a consolidarse la tendencia de la indicación del trasplante como terapéutica para aquellos casos en los que la evolución de la enfermedad hacía presagiar un grave riesgo.

La tónica se ha mantenido invariable en lo que llevamos de década. Pero no inamovible. En efecto, la constatación de buenos resultados ha permitido un continuo incremento en las indicaciones para trasplante, al tiempo que los últimos avances han constatado que la edad, tanto del donante como del receptor, ha dejado de ser un factor limitante.

Por tanto, no se trata solo de la mejora de resultados, sino también del incremento de la esperanza y la calidad de vida de la población general, como factor añadido al número de trasplantes que se realizan anualmente en todo el mundo y, por tanto, del aumento de la demanda de esta práctica terapéutica.

El aumento de la demanda de órganos para trasplante es una realidad. Pero con ella ha aumentado también la lista de espera. El fenómeno no es local, sino global. Según datos del Consejo de Europa correspondientes a 1995, más de 86.000 personas en todo el mundo estaban en lista de espera para el trasplante de órganos. En el Congreso de la Sociedad Internacional de Trasplantes celebrado en 1996 en Barcelona, se reveló que esta cifra podría alcanzar las 150.000 personas en todo el mundo si se armonizaran todas las cifras de estimación. En el mismo Congreso se constató, además, el estancamiento de las donaciones para la mayoría de países. Tan solo España, Austria y algún estado de los Estados Unidos mantienen unas cifras de donación elevadas y no han sufrido una reducción ostensible de órganos donados.

Las soluciones al problema de la donación y el incremento de las listas de espera se antojan, cuanto menos, dificultosas. La optimización de la detección de donantes potenciales, y la revisión de los protocolos hospitalarios, podría contribuir a mejorar el problema. También podría contribuir a aumentar las donaciones el considerar donantes potenciales a los fallecimientos producidos en situación de asistolia (corazón parado) o la revisión de las indicaciones para donación, dados los buenos resultados obtenidos con donantes de edades avanzadas.

La mejora de las técnicas de extracción y preservación de órganos, la ampliación de criterios para la donación o la optimización de las redes de donación no suponen, en cualquier caso, la solución definitiva a los problemas generados por la lista de espera. Se imponen, pues, otras respuestas.

La primera de ellas pasa por el diseño de dispositivos mecánicos que puedan servir como puente para un posterior trasplante o bien ser considerados órganos propiamente dichos. Por el momento, tan solo el corazón artifical ha respondido en parte a las expectativas. Actualmente se utilizan mecanismos de circulación extracorpórea capaces de garantizar la supervivencia del paciente por períodos superiores a los tres meses, durante los cuales espera la llegada de un órgano humano. Por otra parte, los dispositivos dotados de autonomía implantados hasta la fecha, han conseguido superar los dos años de supervivencia. No obstante, a cambio de una considerable limitación de su calidad de vida y condicionada por la imposibilidad actual de transmitir la energía que precisa para su funcionamiento sin necesidad de hilos o de recarga periódica de sus baterías.

Por lo que respecta a otros dispositivos, la complejidad metabólica del hígado y del riñón limitan enormemente sus posibilidades. Tan solo se dispone de máquinas capaces de sustituir parcialmente las funciones de drenaje y filtro, pero a un coste elevado. El ejemplo más claro son las máquinas de diálisis, capaces de garantizar la vida de los pacientes, pero con una severa limitación de su calidad de vida.

Por lo que respecta a órganos de origen biológico, la investigación actual en xenotrasplante se apunta como la mejor opción. Tras los resultados baldíos cosechados hasta épocas recientes, una reorientación de las investigaciones, basada en la experimentación animal como paso previo, la modificación genética del donante y la mejora de las pautas inmunosupresoras, puede convertir en una pronta realidad el trasplante de órganos animales a humanos. Su disponibilidad facilitaría la programación de las intervenciones quirúrgicas, aseguraría la existencia de órganos adecuados y redundaría en la eliminación de las listas de espera.

El uso de animales con fines terapéuticos

La utilización de animales para experimentación quedó restringida hace años para usos de tipo terapéutico. De esta práctica se han beneficiado infinidad de laboratorios y centros de investigación para el estudio de nuevos productos farmacéuticos o nuevos métodos terapéuticos.

A pesar de que su empleo está regulado a través de los principales comités científicos internacionales, periódicamente resurgen voces críticas que reclaman la adopción de medidas alternativas para la investigación. Aducen, en este sentido, que los animales se ven expuestos a sufrimientos innecesarios y que, dadas las diferencias anatomofisiológicas entre muchas de las especies animales utilizadas y los humanos, el valor de las pruebas efectuadas carece en muchos casos del significado que se les atribuye. Además, se citan consideraciones de tipo ecológico e incluso sanitarias derivadas de la transmisión de enfermedades.

Ambos razonamientos han sido argumentados contundentemente por centros de investigación -públicos y privados- e incluso por comités científicos y éticos. Desde la perspectiva de estos últimos, los animales de experimentación constituyen un eslabón insalvable antes de pasar a la experimentación clínica con humanos. En cualquier proceso de investigación, las primeras fases sobre la eficacia y toxicidad de un fármaco se desarrollan in vitro gracias al desarrollo de técnicas de cultivos celulares. Tras esta fase, es conveniente analizar los efectos del fármaco sobre un organismo completo con el fin de delimitar su modo de actuación y los posibles efectos yatrogénicos. Ello solo es posible con un ser vivo fisiológicamente completo.

Varios son los animales que se emplean para este fin. Por norma general, se trata de roedores, como ratones, ratas o cobayas, dadas las similitudes comprobadas de respuesta fisiológica a la acción farmacológica. Tambien suelen emplearse perros y, por proximidad filogenética con los humanos, diversos tipos de primates, entre los cuales destacan babuinos y macacos.

Una vez realizada la experimentación, los animales deben ser sacrificados y sus restos, tras ser analizados, incinerados. Ello quiere decir que los animales, sean del tipo que sean, no pueden mantenerse con vida largos períodos de tiempo. Tan solo se admite esa posibilidad para aquellos en los que se ha inducido alguna forma de cáncer, para la evaluación de fármacos específicos y para los que se requieren tiempos superiores al mes tras la experimentación.

Los comités científicos y éticos tan solo reconocen parte de razón a los sectores críticos en el caso de la transmisión de enfermedades de animales a humanos. Lamentablemente, algunos brotes de enfermedades víricas han sido debidas a falta de control en la manipulación de los animales, a las escasas condiciones higiénicas de sus estabularios o a los precarios controles veterinarios tras su captura y su posterior transporte a los centros de investigación.

Afortunadamente, hoy se exigen severos controles sanitarios e higiénicos para aquellos animales criados en centros específicos, ya en el lugar de origen de los animales, con seguimiento en los diferentes puntos de embarque, aduanas y puertas de entrada a los laboratorios. Con los controles se pretenden evitar presumibles fraudes como los derivados del comercio ilegal de fauna, de acuerdo con los dictámenes de protección de especies recogidos en el marco del convenio internacional CITES.

Escoger el modelo adecuado

En el caso del xenotrasplante la gran dificultad para el desarrollo de modelos experimentales ha sido escoger el más adecuado para este fin. Tras descartar el empleo de primates superiores por cuestiones éticas, ecológicas o incluso morales (significaría el sacrificio de un animal protegido por la ley considerado primo hermano del ser humano), se optó por los cerdos.

Los cerdos son animales domesticados desde hace siglos. Su carne ha sido tradicionalmente consumida y manipulada y, excepto para los creyentes musulmanes y judios, generalmente apreciada por distintas culturas. Raramente se observa un animal de este tipo en estado salvaje y lo más frecuente es su estabulación para consumo humano.

Por otra parte, del cerdo son conocidas también diversas aplicaciones médicas. Las más reconocidas son el uso reciente de válvulas cardíacas para su implantación en humanos (hoy sustituidas mayoritariamente por válvulas humanas) o de insulina porcina para diabéticos insulino-dependientes (hoy desplazada por el empleo de insulina humana obtenida por métodos genéticos). Asi mismo, se ha empleado piel de cerdo en casos de quemaduras graves.

Por lo que respecta a sus condiciones sanitarias, las posibles enfermedades infecciosas que pueden transmitir, son bien conocidas. Sin embargo, el seguimiento de estrictas medidas higiénico-sanitarias, impide que estas enfermedades lleguen a desarrollarse y, por tanto, a transmitirse. En cualquier caso, no sería de recibo la existencia de esta enfermedaden laboratorios o granjas especialmente pensadas para albergar animales que deben tener una finalidad terapéutica.

Por lo demás, se trata de animales con órganos de tamaño similar a los humanos, con un nivel de respuesta fisiológica equivalente y que se reproducen adecuadamente en cautividad en tiempos cortos y camadas grandes. Por todo ello les convierte en el mejor modelo para xenotrasplante.

La manipulación genética

La manipulación genética de animales y plantas ha levantado recelos, y no siempre sin razón, en amplias capas de la sociedad. El uso de técnicas de ingeniería genética, llevadas sin ningún tipo de control, podría suponer graves perjuicios no solo para los ecosistemas naturales sino incluso para la propia especie humana.

Las polémicas acerca de la posibilidad de modificar genéticamente una especie animal o vegetal, fundamentadas en la necesidad de controles y de velar por la seguridad e inocuidad de sus aplicaciones, ha econtrado su hueco en la legislación. Ya en 1986, se adoptó la Convención Europea sobre la Protección de Animales Vertebrados utilizados para propósitos experimentales, suscrita por la mayor parte de países europeos, en la que se exige, entre otros aspectos, que los experimentos tengan los mínimos efectos negativos sobre los animales. Además, diversas directivas de la Unión Europea, de obligado cumplimiento para sus países miembros, regulan las condiciones higiénico-sanitarias de las instalaciones y de los animales y prevén el control sobre animales transgénicos. Finalmente, el reciente Convenio sobre Bioética celebrado en Asturias en abril de 1997, protege los derechos humanos de posibles abusos científicos de la manipulación genética y advierte de los riesgos de una inapropiada alteración del código genético animal.

Sea como fuere, lo cierto es que la ingeniería genética ha permitido dar un salto cualitativo sin precedentes en los ámbitos de la alimentación y de la investigación biomédica. Fruto de esta práctica se han logrado hitos hasta la fecha impensables, como la obtención de leche de vaca con proteínas humanas, ratones capaces de desarrollar enfermedades oncológicas, diabetes y otras alteraciones para el desarrollo de nuevos tratamientos o fármacos o, en el ámbito de la alimentación, vegetales con mayor resistencia a plagas o a condiciones ambientales adversas, o más productivas.

En el caso del xenotrasplante, la modificación genética del cerdo propiciada por las investigaciones de David White en la Universidad de Cambridge con patente concedida a Imutran, ha permitido superar el fenómeno de rechazo hiperagudo, el principal escollo hasta la fecha en este campo. Superado éste, posteriores investigaciones hacen prever supervivencias cada vez más prolongadas y la progresiva adecuación de los órganos del donante para su experimentación clínica en humanos. No obstante, antes de llegar a ella en condiciones, será preciso asegurar pautas inmunosupresoras equivalentes a las que se administran en la actualidad en alotrasplantes y a modelos igualmente equiparables de supervivencia a corto, medio y largo plazos.

Precisamente por ello, el Comité de Etica de la Sociedad Internacional de Trasplantes dictó, en 1996, un conjunto de normas que deben tenerse en cuenta para la realización de xenotrasplantes en humanos. El citado Comité considera aceptable el uso de xenoinjertos en determinadas circunstancias:

· La viabilidad del xenotrasplante en humanos debe haber sido demostrada antes de su aplicación clínica mediante el éxito demostrable en un modelo de xenoinjerto en un animal no roedor apropiado.

· El procedimeinto clínico debe ser realizado por equipos que dispongan de un programa preclínico y clínico coordinado, con la aprobación de la Comisión de Revisión Etica de la institución local y/o estatal pertinente y con el consentimiento informado del receptor.

El Comité no recomienda los intentos aislados de xenotrasplante en humanos, subrayando que la aplicación no controlada con fracaso produciría un potente impacto negativo en el campo de los trasplantes en general. En relación con los estudios realizados en animales, el Comité recomienda, además, que el cuidado y trato humanitario a los animales se mantenga siempre en el máximo nivel; todos los estudios con animales en el campo del trasplante sean aprobados por una Comisión de Revisión Etica (institucional y/o estatal); no se usen especies en peligro de extinción; se considere fuente a animales criados a efectos de trasplante; y y que se estimule la investigación orientada a disminuir la necesidad del uso de animales en experimentación.

Los límites éticos

Cuando en 1993 se dieron a conocer los xenotrasplantes de babuíno a humanos llevados a cabo por Thomas Starzl en Pittsburg, Estados Unidos, un grupo de unos 3.000 médicos estadounidenses exigió el cese de estas actividades por considerarlas no viables. El llamado Comité Médico para una Medicina Responsable, argumentó la falta de seguridad y las escasas probabilidades de éxito como principal objeción a que experimentaciones de ese tipo se mantuvieran activas.

Ciertamente, las experimentaciones clínicas en humanos cesaron, pero no a nivel de laboratorio. En la actualidad, se dan condiciones mínimas para que el xenotrasplante entre especies animales distintas tenga éxito y se aceptan un conjunto de normas limitadoras antes de dar el paso al ser humano.

Las condiciones, por tanto, han cambiado sustancialmente en poco más de cuatro años. Del mismo modo, se ha avanzado en otras cuestiones de carácter ético consideradas especialmente relevantes. Las más destacadas son:

· La necesaria adecuación y actualización de la ética de acuerdo con las posibilidades que ofrece el desarrollo tecnológico.

· La revisión de los criterios éticos del xenotrasplante en constraste con los establecidos para el trasplante de órganos entre humanos.

· El análisis exhaustivo de los derechos de los animales, al objeto de no poner en peligro ni las especies ni sus hábitats ni de provocarles dolor, sufrimiento o lesión perdurable.

· Atender a las diferentes tradiciones, culturas y creencias religiosas con respecto a los trasplantes en general y al xenotrasplante en particular.

· Mantener criterios acorde con los dictados de la ética científica y médica y la ética global hoy aceptada internacionalmente con independencia de tradiciones, credos religiosos o culturas, cuyo objetivo es salvaguardar la dignidad humana.

Los criterios expresados se encuentran recogidos en las declaraciones de los más prestigiosos comités científicos y médicos del mundo. Entre otros, el ya citado Comité de Etica de la Sociedad Internacional de Trasplantes, además del Nuffield Council on Bioethics y del Advisory Group on the ethics of Xenotransplantation, ambos del Reino Unido, y del Comité de Xenotrasplante del Institute of Medicine del National Health Service de Estados Unidos, de acuerdo con el control de la FDA (Food and Drug Administration).