El xenotrasplante es el trasplante de órganos, tejidos o células, de una especie a otra.

2. ¿Cúales son sus orígenes?

En el xenotrasplante pueden distinguirse varias épocas hasta llegar a la actual. La primera de ellas, de carácter absolutamente experimental, arranca en el siglo XVII y alcanza hasta finales del siglo pasado. Su práctica coincide con los primeros trasplantes de órganos entre humanos sin conseguirse, para ninguna de las dos opciones, ningún éxito remarcable. La segunda coincide con el inicio del siglo actual y se prolonga hasta la década de los 30. También de carácter experimental, permite sentar las bases de algunos conceptos trascendentes en alotrasplantes (trasplante de órganos entre humanos). La tercera corresponde a la década de los 60, en la que se realizan algunos trasplantes de órganos animales a humanos debido al desarrollo de las primeras pautas inmunosupresoras eficaces. La cuarta etapa, breve, corresponde a algunas experiencias aisladas realizadas en los años 80 y primeros de los 90. Aunque no se obtienen éxitos significativos, la trascendencia alcanzada por los diferentes casos (especialmente el trasplante cardíaco a la niña Baby Fae y las experiencias de trasplante hepático de Pittsburgh desarrolladas por el equipo de Thomas Starzl) abren las puertas a un nuevo enfoque, vigente actualmente.

Especialmente la reflexión y el debate en torno de las garantías necesarias para su desarrollo. En la actualidad, se considera imprescindible un nivel de investigación suficiente como para evitar los fracasos previos. Por esta razón, se desarrollan en todo el mundo modelos experimentales que permitan sentar las bases de una futura experimentación clínica en humanos. Tan solo si los modelos experimentales aporten resultados positivos, se abordarán nuevas fases de investigación.

La más importante es la seguridad. Este concepto debe aplicarse a las diferentes etapas que caracterizan una investigación de este tipo. Son, en primer lugar, de tipo quirúrgico. Se entiende que las técnicas de extracción e implantación del injerto deben ser equivalentes, como mínimo, a las que se dan en alotrasplantes. En este sentido, se puede asegurar que incluso se mejoran algunas de sus características, puesto que el órgano extraído está sometido a un corto espacio de tiempo entre su extracción y su implantacion lo que limita el daño que se produce en estas circunstancias. Los otros dos aspectos trascendentes son el control en la transmisión de enfermedades infecciosas, que hasta el momento no ha estado presente en los modelos investigados, y la prevención del rechazo, auténtico caballo de batalla y sobre el cual se centran buena parte de las investigaciones.

Los buenos resultados del alotrasplante han producido un aumento constante de la demanda de órganos. Este aumento de la demanda debe su origen a una ampliación de los criterios de indicación de trasplante y al hecho de que su práctica se ha consolidado como una herramienta terapéutica rutinaria. El aumento de la demanda, por otra parte, conlleva un incremento de las listas de espera. Según el Consejo de Europa, cerca de 86.000 personas estaban en lista de espera en 1995 para el trasplante de algún órgano sólido. Aunque tiende a limitarse el tiempo en lista, no son extraordinarios tiempos superiores a los dos años de media, como en el caso del trasplante renal. Un porcentaje considerable de personas en lista de espera fallecen antes de recibir un órgano o su estado se deteriora hasta tal punto que el trasplante es inviable. Además, en muchos países se ha estancado, cuando no disminuido, la donación de órganos. Por ejemplo, en el Reino Unido la donación cayó un 6% en los primeros meses de 1996. Es evidente, ante estas circunstancias, la necesidad de una alternativa viable.

Sí. Por una parte, el incremento de los índices de donación y, por la otra, el diseño de dispositivos mecánicos como órganos artificiales definitivos. Respecto a la primera opción, se consideran en la actualidad diversos factores. Uno de ellos es la optimización de los programas de obtención de órganos mediante protocolos tendentes al aumento en la detección de posibles donantes, así como las técnicas adecuadas para disminuir la negativa familiar. Del mismo modo, se están empezando a considerar fuentes de órganos hasta ahora excepcionales o poco relevantes. Se trata de la donación en asistolia (corazón parado), la donación de vivo (emparentado o no). Se investiga también en la mejora de técnicas de preservación y se estudia la posibilidad de ampliar los criterios de donación. Actualmente, la edad del donante ya no es una barrera y la presencia de patología asociada puede superarse a menudo en función de su gravedad o extensión. Por lo que respecta a dispositivos mecánicos, se han hecho avances notables en corazones artificiales y en diálisis, y se analizan las posibilidades de un hígado artificial. En cualquier caso, se trata de dispositivos de utilidad temporal y se interpreta, hoy por hoy, que se trata de sistemas puente para el trasplante, lo que en cierto sentido condiciona una mayor demanda de órganos en lugar de disminuirla. Todas las alternativas juntas representan una mayor disponibilidad que, según estimaciones, solventarían de un 10% a un 20% de los casos a nivel inmediato. Aunque la cifra fuera mayor, sería insuficiente ante una demanda que crece a un ritmo cercano al 5% anual.

El xenotrasplante ha superado ya, en modelos experimentales, alguna de las barreras clave para su desarrollo. La más significativa es el llamado rechazo hiperagudo. Éste se manifiesta cuando se ponen en contacto órganos, tejidos o células de especies distintas y se produce la destrucción cuasi inmediata del órgano trasplantado. Esta reacción, debida a los mecanismos de defensa (sistema inmunitario) del organismo del receptor, está presente cuanto más alejadas estén las especies del donante y el receptor en la linea evolutiva.

8. ¿Está controlado el rechazo hiperagudo?

Si. En 1996, David White, de la Universidad de Cambridge publicó los resultados de una investigación llevada a cabo con animales transgénicos en los que demostraba la posibilidad de superar el rechazo hiperagudo. Los órganos procedentes de estos animales conseguían mantenerse por un espacio de 40 días en el receptor superando, en todos los casos, la destrucción inmediata del órgano. Fruto de estos resultados se investiga en la actualidad con diversos tratamientos al objeto de lograr supervivencias superiores.

9. ¿Con qué animales se desarrolló la investigación?

Con cerdos criados para este fin. Recogiendo las indicaciones de la Sociedad Internacional de Trasplantes, así como de diversos organismos e instituciones dedicados al análisis de cuestiones bioéticas, se optó por el cerdo por reunir condiciones consideradas idóneas: tamaño similar de los órganos, facilidad para su cría en cautividad, crecimiento rápido y una larga tradición de consumo de carne y derivados porcinos. Se tuvo en cuenta, además, la posibilidad de transmisión de enfermedades víricas o bacterianas (desconocidas hasta el momento en el caso del cerdo siempre que se cumplan los oportunos controles) y el hecho de que, durante largo tiempo, se ha utilizado el cerdo como proveedor de productos de interés médico-sanitario. Este es el caso de las primeras válvulas cardíacas de origen biológico, insulina de origen porcino para diabéticos insulino-dependientes o incluso su piel para injertos en casos de quemaduras graves.

En condiciones ideales los primates superiores serían los candidatos idóneos. Están cerca de los humanos en la escala evolutiva y el metabolismo de sus órganos es similar al de los humanos con escasas modificaciones. Los cerdos, por el contrario, están distantes en la linea evolutiva, lo que limita enormemente su utilización en este tipo de experimentaciones.

11. ¿Qué limita el uso de primates en xenotrasplante?

Fundamentalmente, cuestiones de carácter ético y moral, además de sanitarias e incluso ecológicas. Los únicos primates aptos para xenotrasplante en humanos son los llamados superiores, en especial gorilas, orangutanes y chimpancés. Todos estos animales se reproducen con dificultad en acutiverio y su ciclo de desarrollo es muy lento. Por ello, debería recurrirse a animales en estado salvaje. Los primates superiores viven mayoritariamente en estado precario en sus propios hábitats, por lo que ha sido necesario protegerlos a través de tratados internacionales. Atender la demanda de trasplante de órganos con ellos pondría en peligro la superviencia de estos animales. Por otra parte, no existe garantía sobre la posible transmisión de enfermedades víricas desconocidas a los humanos. Cabe recordar que se sospecha de los primates como origen o reservorios de virus especialmente mortíferos, entre los que se encuentran el VIH (causante del SIDA) o de filovirus como el Marburg o el Ebola. Finalmente, cabe objetar la proximidad evolutiva con los humanos. En efecto, se trata de animales que surgen de la misma linea evolutiva que el ser humano y, por tanto, con ancestros comunes.

La ingeniería genética. Las investigaciones llevadas a cabo por David White en Cambridge demostraron como la introducción de un gen humano en el organismo del cerdo posibilitaba que no se presentara el fenómeno de rechazo hiperagudo. Se trata de un gen que expresa una de las proteínas responsables de la desactivación de la llamada cascada del complemento, un conjunto de reacciones bioquímicas que provocan la destrucción del órgano implantado en pocos minutos cuando es detectado e identificado como un cuerpo extraño. La introducción del gen humano limita la acción de este conjunto de reacciones, con lo que el órgano no es destruído.

13. ¿Qué influencia tiene este resultado en el conjunto de investigaciones?

Es de una importancia capital, por cuanto se demuestra que puede salvarse la barrera evolutiva por ingeniería genética. Aunque los resultados aún son pobres en cuanto a supervivencia de injerto y receptor (apenas se supera los 3 meses de vida tras el trasplante), se abre la puerta a la introducción de nuevos genes que permitan modular la respuesta del sistema inmunitario y, con él, las posibilidades de rechazo agudo o, incluso, de rechazo crónico, si no es posible obtener resultados satisfactorios con tratamientos convencionales

14. ¿Cuáles son los pasos a seguir a partir de ahora?

Por una parte, investigar la posibilidad de introducción de nuevos genes en el cerdo. Debe tenerse en cuenta que muchas reacciones fisiológicas son debidas a la acción de más de un gen. Este es el caso de la mayor parte de reacciones en las que intervienen proteínas que desencadenan procesos hormonales. Por la otra, se trata de diseñar pautas inmunosupresoras que puedan ser administradas de forma que prevengan el rechazo del órgano pero sin ocasionar efectos secundarios graves en el receptor. Un regimen inmunosupresor tiene como objetivo deprimir la capacidad de respuesta del sistema inmunitario, con lo que puede favorecer la acción de agentes infecciosos y cáncer. Asimismo, muchos de estos medicaments pueden causar efectos tóxicos, especialmente en riñón, hígado y médula ósea.

15. ¿En qué punto se encuentran las investigaciones en inmunosupresión?

En fase de expansión. Tras la introducción de la ciclosporina en 1980, las investigaciones en inmunosupresión se han orientado a tratamientos cada vez más fiables y precisos, al tiempo que con menos efectos secundarios. Actualmente están en desarrollo y comercialización nuevas generaciones de fármacos inmunosupresores que cumplen requisitos, entre ellos la presentación actual de ciclosporina en microemulsión, fármaco que actualmente se considera la base en la profilaxis del rechazo en el trasplante, con o sin complemento de otros inmunosupresores que puedan administrarse en forma conjunta.

16. ¿Cuál es el objetivo que se persigue?

En último término, establecer una pauta inmunosupresora en el xenotrasplante equivalente a la que se está administrando en la actualidad en el trasplante de órganos entre humanos. Una pauta de este tipo debe ser suficientemente eficaz para prevenir los episodios de rechazo agudo o como profilaxis del rechazo crónico, además de segura y con el mínimo de efectos secundarios posible. Ello ya se ha conseguido en alotrasplantes y se ensayan diversas fórmulas en xenotrasplante.

Cuando se den todas las garantías a nivel experimental. Es decir, conocer perfectamente el comportamiento de los órganos procedentes de animales transgénicos y evitar el rechazo mediante una pauta inmunosupresora equivalente a la que se usa en alotrasplantes, es decir, segura y eficaz. El tiempo que puede transcurrir antes de que se den estas condiciones es ahora mismo impredecible y va a ser, con total seguridad, de varios años. Transcurridos éstos, se estará en condiciones de iniciar una fase de experimentación clínica con humanos.

18. ¿Qué papel juega España en todo este proceso?

España está situada a nivel mundial en el ámbito del trasplante de órganos como uno de los primeros países, no solo en calidad y número de trasplantes, sino que es el que tiene un mayor índice de donación por millón de población, ello le hace merecedor de desempeñar un papel clave en el desarrollo de proyectos de investigación que ayuden a convertir en realidad el xenotrasplante. De hecho, existen diversas líneas de investigación en xenotrasplante, alguna de las cuales, como la que se desarrolla en el Complejo Hospitalario Juan Canalejo de A Coruña, situado en la vanguardia de este tipo de investigaciones.

El proyecto pretende establecer pautas inmunosupresoras que permitan evitar el rechazo que aparece tras superar el rechazo hiperagudo. Para ello se utilizan cerdos transgénicos como donantes y babuinos como receptores. El proyecto, bajo la dirección del doctor Rafael Máñez, ha iniciado las investigaciones consistentes en la elaboración de protocolos para la administración de drogas inmunosupresoras y del acondicionamiento de los receptores. Una vez concluída esta fase, el equipo de investigación del Complejo Hospitalario Juan Canalejo de A Coruña comprobará su eficacia trasplantando órganos de cerdo transgénico a babuíno.

No a corto o medio plazo, aunque es probable a largo plazo. Los investigadores del centro estiman que éste debiera ser el objetivo una vez las investigaciones previas hayan dado el resultado esperado. No obstante, al menos a priori, no se contempla esta posibilidad como inmediata.. Este tipo de trasplantes se consideran hoy todavía inviables. Su desarrollo debería ser protocolizado y etiquetado como de experimentación clínica. Por tanto, incluso si se llegara a realizar, debería pasar un tiempo considerable antes de incorporarse a la rutina terapéutica.

Novartis es la propietaria de la Empresa Imutran, fundada en 1984 por el Dr. David White, de la Universidad de Cambridge, para el desarrollo de cerdos transgénicos.

Novartis ha abierto lineas de colaboración con diversos centros del mundo para el desarrollo de aspectos concretos del xenotrasplante. El Complejo Hospitalario Juan Canalejo de A Coruña presentó un proyecto de investigación al Departamento de Investigación y Desarrollo de Imutran (Novartis) que se ha consolidado en la actual colaboración.

Otros centros españoles están en fase de presentación de proyectos de investigación en diversas fases y áreas del xenotrasplante.

23. ¿Qué más se puede preguntar sobre xenotrasplante?