El horizonte en el trasplante de órganos

El trasplante de órganos es la terapia de elección para afecciones graves que pueden llevar a estados terminales en un corto periodo de tiempo

El trasplante de órganos, a pesar de formar parte de las llamadas prácticas quirúrgicas de riesgo, se ha consolidado en los últimos años como el tratamiento de elección para todas aquellas enfermedades graves que conllevan el fracaso irreversible de un órgano. Los éxitos obtenidos y las mejoras que día a día vienen incorporándose, auguran para esta práctica un futuro en el que las limitaciones técnicas y científicas, todavía importantes, van a dejar paso a otras, especialmente las vinculadas con la logística del trasplante. Esta situación, que empieza ahora a ponerse en evidencia, obligará a buscar alternativas razonables para dar solución a aquellas indicaciones que requieran un trasplante.

La mejora de los resultados

Las tasas de supervivencia de órganos trasplantados, sean del tipo que sea, alcanzan, en la actualidad, niveles que de media superan ya el 80% a un año del implante. Estas cifras se consideran estándar para la mayoría de órganos, en especial, para riñón, hígado y corazón, que son los más generalizados a nivel mundial. Para el resto de órganos, como páncreas, pulmón o intestino, los índices de supervivencia son igualmente positivos, aunque el número de trasplantes es todavía escaso como para que puedan ser significativos estadísticamente.

El trasplante renal se considera hoy día el tratamiento de elección para aquellos enfermos que desarrollan una insuficiencia renal crónica terminal debida principalmente a glomerulonefritis, diabetes o enfermedad quística. Para estos enfermos, las tasas de superviviencia alcanzan el 90% al año del implante.

El trasplante renal está considerado, en la actualidad, como plenamente estandarizado. Las primeras experiencias clínicas exitosas se remontan a la década de los cincuenta y empieza a considerarse como una técnica aceptable desde el punto de vista médico durante los años 60. En la década de los 70 se consiguen tasas de supervivencia tanto de pacientes como de injertos que superan ya el 50% al año del implante y es en la década siguiente, con el advenimiento de la ciclosporina, que se alcanzan porcentajes que, a los tres años del implante, se situan por encima del 90% para el paciente, y del 75% para el injerto.

El éxito alcanzado en el trasplante renal es el motivo de que, en la actualidad, se trasplanten más de 100.000 riñones anuales. Este mismo éxito es el que provoca, por otra parte, una extensísima lista de espera que se situa alrededor de las 130.000 personas. Para ellas, y mientras no llega el órgano adecuado, existe la alternativa de someterse a diálisis, un procedimiento que limita la calidad de vida del enfermo y que comporta, a largo plazo, enormes costos, tanto desde el punto de vista económico como personal y social.

El trasplante hepático requiere un actuación quirúrgica de gran dificultad técnica y, hoy por hoy, se limita a pacientes con insuficiencia hepática terminal que amenaza la vida de enfermos en un corto espacio de tiempo. Las indicaciones habituales son cirrosis biliar primaria, cirrosis posthepatitis víricas e insuficiencia hepática aguda. En la población pediátrica, la indicación más frecuente es la existencia de atresia biliar, una anomalía de tipo congénito.

En todo el mundo se practican anualmente más de 15.000 trasplantes, siendo la lista de espera cercana a los 10.000. Las tasas de supervivencia, aunque muy relacionadas con el estado general del paciente, en el momento del trasplante alcanzan cifras cercanas al 90% a los 3 años en casos de hepatopatía crónica y se reduce hasta el 60-70% a los dos años del implante en casos de insuciencia hepática aguda.

La principal dificultad de los trasplantes hepáticos, además de la relacionada con la mejora de los resultados a medio y largo plazo, es la derivada de la escasez de órganos. Para paliar este problema, especialmente grave en niños, diversos grupos investigadores están centrando sus esfuerzos en el llamado split liver, procedimiento que permite partir en dos el órgano del donante, el trasplante de hepatocitos (células hepáticas aisladas), el desarrollo de hígados bioartificiales (combinan mecanismos mecánicos y biológicos), como apoyo hepático temporal que sirva de puente al trasplante o la investigación básica en xenotrasplante. Aunque los resultados preliminares con todas estas experiencias son positivos, todavía no es posible confirmarlas como auténticas alternativas para el futuro.

Las tasas de superviviencia después de un trasplante cardíaco se sitúan alrededor del 80% al año de la intervención y por encima del 60% a los cinco años. Sus indicaciones más habituales son la insuficiencia cardíaca secundaria a cardiopatía coronaria o cardiomiopatía. Anualmente, se realizan más de 15.000 intervenciones de este tipo y la lista de espera oscila entre 7.000 y 8.000 pacientes.

Como en la mayoría de órganos, los buenos resultados obtenidos se ven pacialmente oscurecidos por la escasez de órganos. Se estima, en este sentido, que cerca de la mitad de los pacientes candidatos al trasplante fallecen en lista de espera. Tan solo unos pocos dispositivos mecánicos extracorpóreos han demostrado su viabilidad como puente al trasplante, a la espera de un órgano definitivo, si bien es cierto que, a pesar de la limitada calidad de vida, ésta puede mantener incluso unos meses.

El trasplante pulmonar se encuentra en la actualidad en fase de consolidación como práctica clínica estándar. Sus indicaciones se limitan, por el momento, a insuficiencias pulmonares graves. Entre ellas, las debidas a fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y fibrosis pulmonar.

Hasta la fecha, el número de trasplantes pulmonares se aproxima a los tres mil casos en todo el mundo -el primero de este tipo se realizó en Stanford, EEUU, en 1981- y sus resultados se situan alrededor del 70% de supervivencia al año del trasplante y cercana al 60% a los tres años. La experiencia acumulada en este tipo de trasplantes, aunque alentadora, es todavía escasa. Este factor, junto con la escasez de órganos adecuados, particularmente en niños, ha llevado a la práctica experimental, con resultados igualmente alentadores, del trasplante de lóbulos pulmonares procedentes de donantes vivos.

El trasplante de páncreas se indica para aquellos pacientes afectos de diabetes mellitus de tipo I para los que se pretende establecer un estado de normoglucemia sin aporte exógeno de insulina y prevenir, interrumpir o revertir el desarrollo de las complicaciones secundarias de la diabetes. Hasta la fecha, la amplia mayoría de los trasplantes de páncreas se han realizado en diabéticos a los que simultáneamente se les ha implantado un riñón. En estos casos, y por término general, las lesiones oculares y nerviosas derivadas de la diabetes se encuentran en un estado tan avanzado que limitan los beneficios de la administración de insulina. Por tanto, el trasplante no tiene como objetivo primero salvar la vida, sino mejorar la calidad de vida del enfermo insulino-dependiente, aspecto que viene a compensar, en parte, la escasez de órganos para trasplante.

El trasplante simultáneo de páncreas y riñón presenta unas tasas de superviviencia de paciente e injerto del 91 y del 75% respectivamente a un año, sobre un total de 6.000 trasplantes en todo el mundo (la lista de espera se sitúa por encima de los 500 pacientes). Estos resultados son debidos, entre otros factores, a la mejora de la técnica quirúrgica, una más cuidada selección de los receptores, al tratamiento inmunosupresor con cuadruple terapia y al desarrollo de nuevos métodos diagnósticos de rechazo.

La limitación del número de órganos disponibles, por una parte, y los extraordinarios resultados obtenidos en aquellos en los que la técnica se ha consolidado, de otra, ha puesto sobre la mesa la posibilidad de intentar otro tipo de trasplantes. Estos incluyen los islotes de Langerhans, el intestino delgado y, el mucho más complejo, trasplante multiorgánico.

En relación al trasplante de islotes, los trabajos deben considerarse aún preliminares. El objetivo que se persigue es idéntico al del trasplante de páncreas, es decir, eliminar la insulinodependencia y los efectos derivados de la diabetes. Los éxitos, no obstante, son todavía anecdóticos y el número de trasplantes, reducido. Respecto al trasplante de intestino delgado, hasta la fecha (1997) se han realizado 185 injertos en todo el mundo con una tasa de supervivencia entre el 60 y el 80% a un año. Las indicaciones, dado el carácter experimental, se limitan a enfermos sometidos a régimen de alimentación parenteral domiciliaria en los que, por diversas razones, fracasa esta terapéutica.

Finalmente, y en relación al trasplante multiorgánico, lo más común es el trasplante doble, como los ya comentados corazón-pulmón, páncreas-riñón o hígado riñón. La recepción de múltiples órganos es, hoy por hoy, un hecho excepcional. Las experiencias vividas hasta la fecha, pese a ser alentadoras, no pueden ser sacadas fuera de un contexto de excepcionalidad.

Limitar las listas de espera

Los avances en las técnicas quirúrgicas, el descubrimiento de la Ciclosporina y la aparición de mejoras en las formulaciones existentes, así como el desarrollo de nuevos fármacos inmunosupresores han hecho posible el trasplante en un gran número de pacientes. Sin embargo, la escasez de órganos sigue siendo un gran obstáculo para el pleno desarrollo de los trasplantes y, por consiguiente, para que sus beneficios reviertan sobre un mayor número de candidatos al trasplante.

Según datos del Consejo de Europa, cerca de 85.000 personas estaban a la espera de recibir un órgano en 1995 en los países del Primer Mundo. Algunas fuentes han estimado que esta cifra podría alcanzar las 150.000 personas en todo el mundo. Por otra parte, el índice de trasplantes se ha estancado en la mayoría de países, salvo algunas, pocas, excepciones caracterizadas por un sistema de obtención de órganos con éxito.

Disponer de órganos para trasplante pasa, ineludiblemente, por un sistema de obtención eficaz. En la mayor parte de países, los sistemas de obtención se han centrado básicamente en campañas de sensibilización pública y en la elaboración de disposiciones legales que favorecieran la donación. Estos aspectos, sin embargo, han demostrado ser insuficientes por lo que se insiste en la actualidad en la necesidad de consolidar procesos que permitan una mejor detección e identificación de donantes potenciales al objeto de mejorar los índices de donación.

La mayor fuente de órganos disponible en estos momentos procede de las muertes cerebrales intrahospitalarias. Sólo entre un 2 y un 3% de todas las muertes hospitalarias reúnen estas condiciones, lo que representa, muy probablemente, unos 50 donantes potenciales por millón de habitantes. No obstante, raramente se alcanza esta cifra en los diferentes programas de obtención.

Por ello, desde diversos sectores se insiste en la necesidad de reevaluar el proceso de obtención de órganos con la finalidad de mejorar las cifras actuales. El diseño de circuitos hospitalarios que permitan detectar un mayor número de donantes potenciales (en la actualidad, la mayoría de donantes proceden de los servicios de cuidados intensivos), el establecimiento de estrategias tendentes a disminuir el número de negativas familiares (campañas y entrenamiento adecuado para los profesionales para mejorar la actitud ante la donación) y el incremento del número de centros autorizados para la extracción de órganos son algunas de las medidas a implementar por parte de los hospitales y organismos para la obtención de órganos.

Más allá de los aspectos logísticos o de sensibilización y establecimiento de protocolos, la investigación en otras fuentes de órganos se apunta como una alternativa viable para el futuro.

La donación de vivo ha sido históricamente utilizada para el trasplante de riñón con resultados equivalentes al trasplante de órganos de donate cadáver. Del mismo modo, se han obtenido buenos resultados con el trasplante de porciones de páncreas, hígado y pulmón de donantes vivos, aunque esta es una posibilidad que se ha limitado en exclusiva a una estrategia de último recurso.

La posibilidad de donantes en asistolia (parada cardíaca sin muerte cerebral previa) está siendo considerada como una alternativa real para la utilización en estos donantes en estos momentos. Sin embargo, existen grandes limitaciones, de tipo logístico. Algunos estudios señalan que con esta fuente de donación, el número de donantes podrían incrementar el 20% de los riñones disponibles actualmente.

La donación multiorgánica permite incrementar de forma notable el número de órganos disponibles. Del mismo modo, los avances técnicos han favorecido que el perfil del donante no se restrinja al accidentado joven por traumatismo cráneo-encefálico, sino que sea posible considerar los accidentes vasculares cerebrales de personas de avanzada edad.

La viabilidad de los órganos transgénicos

Una alternativa a la escasez de órganos que en los últimos años ha ganado enorme credibilidad es el uso de de injertos animales, bien como puente al trasplante, bien como órgano definitivo. El estado actual de las investigaciones, todas ellas en fase preclínica, han visto mejoradas notablemente sus resultados gracias al uso de animales modificados genéticamente. Este factor permite aventurar que en un futuro, aun sin fecha, el xenotrasplante pueda ser una realidad clínica viable.

Los diferentes proyectos de investigación puestos en marcha en todo el mundo surgen de la necesidad de plantear modelos experimentales alternativos que permitan estudiar las posibilidades del uso de órganos animales para el trasplante en humanos. Esta opción empezó a plantearse mediados los años 60, casi en paralelo al primer gran auge de los trasplantes. En aquellos años, cirujanos de prestigio reconocido como Starzl, Barnard, Reemtsma o Ross, combinaron su experiencia en el trasplante de órganos procedentes de donantes humanos con el de órganos procedentes de animales.

Los resultados, sin embargo, no reportaron los frutos esperados. Excepto un caso excepcional, protagonizado por Reemtsma que consiguió en 1964 una supervivencia de 9 meses con un riñón de chimpancé, el resto de experiencias comunicadas a la comunidad científica relataron como el injerto sobrevivía desde apenas unas horas hasta unos pocos días. La causa del fracaso era, en la mayoría de casos reportados, el rechazo del órgano o la aparición de infecciones oportunistas como consecuencia del intenso tratamiento inmunosupresor que se requería, para evitar el rechazo del xenoinjerto.

El reiterado fracaso de aquellas experiencias desestimó el xenotrasplante como posible opción terapéutica. Estas experiencias coincidieron en el tiempo con la mejora de los resultados de los alotrasplantes, tanto en la supervivencia del injerto como en la calidad de vida del receptor. Se pasó, en unos años, de supervivencias cercanas al 50% a un año en riñones y de poco más del 25% en el resto de órganos, a cifras que, poco a poco, especialmente con la generalización del uso de Ciclosporina A, se acercaron al 80% para la mayoría de órganos.

Como ya se ha indicado, los buenos resultados en alotrasplantes ha llevado ímplicita la aparición de una paradoja: a mejores resultados, mayor demanda, la cual no se acompaña proporcionalmente con una mayor oferta de órganos. Las cifras revelan que, pese a las mejoras quirúrgicas y de las pautas inmunosupresoras, con el consiguiente incremento en el nivel de calidad de vida del receptor, muchos de los casos con indicación ya prescrita no van a poder atenderse. El xenotrasplante, pues, debe considerarse como una alternativa viable.

La historia del xenotrasplante se ha escrito, hasta épocas muy recientes, a partir de fracasos reiterados. Las principales causas de los mismos han sido, el rechazo cuasi fulminante de los órganos trasplantados o la pronta aparición de infecciones oportunistas por la intensa inmunosupresión utilizada. Salvo contadas excepciones, hasta 1996 no ha sido posible empezar a publicar resultados positivos fruto de la experimentación en modelos animales. Algunas experiencias en humanos, como las llevadas a cabo hace unos años en Pittsburgh (1992 - 1993), bajo la dirección de Starzl, o el posterior trasplante de médula ósea en un enfermo de SIDA practicado por Suzanne Illstad, con resultados de difícil valoración, han hecho considerar la necesidad de estudiar los modelos experimentales animales como paso previo a nuevos ensayos clínicos.

Para ello ha sido necesario superar un primer escollo: escoger el modelo animal con mayores posibilidades de éxito. Investigaciones de los mecanismos íntimos del rechazo aconsejaban, en primera instancia, la utilización de especies animales cercanas en el árbol genealógico a los humanos.

La proximidad filogénética augura, según todos los indicios, un comportamiento del injerto y de la respuesta inmunulógica del receptor que podría ser considerada equiparable a la que se obtiene actualmente con alotrasplantes. A la vista de estas expectativas, los primeros modelos animales para experimentación se buscaron entre primates superiores.

La concordancia entre especies se ha comprobado como un factor que puede adquirir gran importancia en la prevención del rechazo y en la posibilidad de poder establecer posteriores pautas inmunosupresoras que no dañen en exceso el sistema inmunulógico del receptor. Se ha visto, por ejemplo, como en trasplantes experimentales entre especies concordantes (cercanas en la escala filogénetica) no presentan el llamado rechazo hiperagudo (reacción fulminante del sistema inmunulógico que destruye el órgano injertado en menos de una hora) y el rechazo agudo no aparece hasta unos días después del trasplante. La inmunosupresión administrada, aunque forzosamente elevada, permite obtener una respuesta positiva en estos modelos, pero la supervivencia es aún muy limitada. Con todo, muchos de los fallecimientos observados son debidos no tanto al rechazo como a efectos secundarios de la inmunosupresión: la pérdida de capacidad en la respuesta inmunológica es el escenario ideal para la aparición de infecciones oportunistas (especialmente víricas) y cáncer.

La presumible buena respuesta de este tipo de modelos concordantes topa, no obstante, con obstáculos muy difíciles de superar. Por una parte, la mayoría de primates aptos para una experimentación de este tipo y, por tanto, susceptibles de convertirse en donantes de órganos, se encuentran en una situación precaria en sus propios hábitats. Muchas de las especies corren en la actualidad serio peligro de extinción, lo que acarrea problemas de índole ecológica. A estos hay que sumar las objeciones éticas que desde diversos sectores de la sociedad se han planteado debido a la proximidad genética entre ambas especies (el hombre es también un primate superior) y a las aducidas por sociedades y colectivos conservacionistas y de defensa de los derechos de los animales.

Además de estas limitaciones cabe señalar otras de orden práctico: POr lo general, se trata de animales que se reproducen difícilmente en cautiverio y, aunque podría llegarse a establecer un programa eficaz de cría, el período de crecimiento para que los órganos fueran utilizables es demasiado largo. A ello debe añadirse la dimensión de los órganos, por norma general de menor tamaño que los humanos, a excepción de los grandes primates como gorilas u orangutanes, ambos protegidos específicamente en todo el mundo.

Amén de las objeciones de carácter ético-moral, que existen y no son pocas, desde ámbitos científicos se advierten otros inconvenientes que deben ser igualmente considerados. En especial, la transmisión de enfermedades víricas desconocidas hasta la fecha y que podrían acarrear, según algunos expertos, verdaderas epidemias entre los humanos. No debe olvidarse, en este sentido, que el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), responsable del SIDA, o que los filovirus (causantes de los esporádicos brotes de Ebola) podrían tener su reservorio natural en algunos primates.

Las objeciones señaladas se antojan como demasiadas para proseguir la investigación en modelos concordantes que empleen primates no humanos como donantes. Por ello, algunos científicos han apuntado ya la posibilidad de los llamados modelos discordantes (alejados en la línea evolutiva) como mejor alternativa. El tiempo y los primeros resultados de investigación parecen darles la razón.

El modelo que parece tener mejor aceptación son cerdos especialmente criados para este fin. Los argumentos esgrimidos a favor de su utilización son tanto de orden práctico como éticos y científicos. Los cerdos han sido criados, desde hace siglos, para consumo humano. Asimismo, se reproducen con facilidad en cautiverio en amplias camadas. Sus órganos, por otra parte, son de tamaño similar a los humanos. Finalmente, durante años muchos diabéticos han usado insulina de origen porcino y muchas de las válvulas cardíacas implantadas en humanos proceden de estos animales. Del mismo modo, han llegado a usarse sus tejidos como injertos de piel en casos de quemaduras graves. Utilizar sus órganos para trasplante, por tanto, no debiera parecer fuera de lugar siempre y cuando el rechazo hiperagudo, el principal problema hasta la fecha en modelos discordantes, se lograra vencer.

En 1996, David White, de la Universidad de Cambridge, en el Reino Unido, publicó unos resultados esperanzadores utilizando cerdos modificados genéticamente. La estrategia utilizada por el científico británico consistió en introducir un gen humano en el organismo de estos animales con el fin de que el sistema inmunológico del receptor se confundiera y no activase los mecanismos de respuesta natural ante la presencia de un cuerpo extraño. El resultado fue que los mecanismos que activan el rechazo hiperagudo se vieran desarbolados y que el órgano trasplantado consiguiera superar este fenómeno.

La presencia del gen humano en el organismo del animal dio resultado. White trasplantó con éxito el corazón de cerdos modificados genéticamente en primates y comprobó como los órganos superaban el rechazo hiperagudo. Una vez solventado este escollo, el problema pasaba a ser como asegurar la supervivencia del órgano el máximo tiempo posible sin dañar en exceso la respuesta inmunulógica del receptor. Hasta la fecha, este investigador ha conseguido, gracias a diversas pautas inmunosupresoras, supervivencias que alcanzan de media los 40 días con un máximo de tres meses.

El modelo animal desarrollado en la Universidad de Cambridge por White ha sido patentado por la empresa Imutran, dirigida por el mismo científico. Esta compañía, en la actualidad propiedad de Novartis, ha empezado a desarrollar acuerdos de colaboración con otros centros de investigación en el mundo para el desarrollo de nuevas estrategias que permitan optimizar y mejorar las actuales pautas inmunosupresoras. El objetivo que se persigue es prolongar la supervivencia de los órganos trasplantados y establecer pautas de inmunosupersión equiparables a las que se administran en la actualidad en alotrasplantes. Este último objetivo es considerado fundamental para abordar ensayos clínicos en humanos.

La investigación en xenotrasplante en España se ha centrado, hasta la fecha, en el desarrollo de trabajos experimentales de carácter básico, especialmente en el campo de la inmunología. Esta tendencia, sin embargo, se rompió a principios de 1997 con la puesta en marcha de un ambicioso proyecto de investigación que pretende mejorar el resultado de pautas inmunosupresoras en xenotrasplantes en los que se utilizarán animales transgénicos. El proyecto se desarrolla en el Complejo Hospitalario Juan Canalejo de La Coruña bajo la dirección del doctor Rafael Máñez.

El proyecto iniciado en La Coruña es uno de los primeros en el mundo que utilizará los animales transgénicos desarrollados por Imutran para el trasplante de órganos animales, tras las experiencias llevadas a cabo por la propia compañía. El proyecto pretende, en una primera fase, investigar diversas técnicas que permitan disminuir antes del trasplante, los anticuerpos que tanto los primates humanos como no humanos tienen contra el cerdo. Una vez establecidas estas, pasar a una segunda fase en la que se realizarán xenotrasplantes de corazón de cerdo transgénico en babuino, estudiándose además de la efectividad de los tratamientos previos, los mecanismos de respuesta, tanto del órgano como del animal.

Para el desarrollo de este proyecto de investigación, el equipo del Hospital Juan Canalejo cuenta con el soporte del Servicio Gallego de la Salud (SERGAS). Asimismo, en el proyecto, de carácter multidisciplinar, participan de forma destacada diferentes servicios del propio hospital.