El Complejo Hospitalario Juan Canalejo de A Coruña iniciará en breve el desarrollo de un modelo animal experimental para el trasplante de órganos. El proyecto de investigación es el primero de estas características que se llevará a cabo en España. 

 El proyecto que se va a poner en marcha pretende desarrollar un modelo experimental a partir de cerdos modificados genéticamente con la finalidad de mejorar las pautas inmunosupresoras en el trasplante de órganos entre especies animales distintas (xenotrasplante). El modelo experimental pretende comprobar si el uso combinado de técnicas inmunosupresoras y eliminación de anticuerpos pueden llegar, en un futuro próximo, a ser suficientes para prevenir el rechazo de órganos sin ocasionar en el receptor efectos secundarios graves. A largo plazo, el proyecto tiene como objetivo establecer pautas inmunosupresoras en modelos de xenotrasplante equivalentes a las que actualmente se están utilizando en aloinjertos (trasplantes entre humanos), condición deseable antes de pasar a la experimentación clínica en humanos.

La gestación del proyecto

El proyecto de investigación que va a iniciarse en La Coruña surge de la necesidad de plantear modelos experimentales alternativos que permitan estudiar las posibilidades del uso de órganos animales para el trasplante en humanos. Esta opción empezó a plantearse mediados los años 60, casi en paralelo al primer gran auge de los aloinjertos. En aquellos años, cirujanos de prestigio reconocido como Starzl, Barnard, Reemtsma o Ross, combinaron su experiencia en el trasplante de órganos humanos con el de órganos animales.

Los resultados, sin embargo, no reportaron los frutos apetecidos. Excepto un par de casos excepcionales, protagonizados por Starzl y Reetsma que consiguieron en 1964 una supervivencia de 12 y 9 meses con riñones de babuino y chimpancé, respectivamente, el resto de experiencias comunicadas a la comunidad científica relataron como el injerto sobrevivía desde apenas unas horas hasta unos pocos días. La causa del fracaso era, en la mayoría de casos reportados, el rechazo del órgano o la aparición de infecciones oportunistas.

El reiterado fracaso de aquellas experiencias desestimó el xenotrasplante como posible opción terapéutica. Por otra parte, el trasplante de órganos humanos experimentó una notable mejora tanto en la supervivencia del injerto como en la calidad de vida del receptor. Se pasó, en unos años, de supervivencias cercanas al 50% a un año en riñones y de poco más del 25% en el resto de órganos, a cifras que, poco a poco, se acercaron al 80% para todos los casos.

El éxito del alotrasplante se debió, fundamentalmente, al descubrimiento y posterior aplicación de ciclosporina A, a principios de los años 80, y al cambio de orientación en las indicaciones para el trasplante. La ciclosporina demostró una gran capacidad inmunosupresora y se convirtió en el fármaco de base para cualquier trasplante en todo el mundo. Su eficacia permitió ampliar notablemente las indicaciones para trasplante, al tiempo que los índices de supervivencia de los injertos y, con ello, la calidad de vida del receptor, mejoraban sensiblemente.

Los buenos resultados en alotrasplantes ha llevado ímplicita la aparición de una paradoja: a mejores resultados, mayor demanda, la cual no se acompaña proporcionalmente con una mayor oferta de órganos. Según datos del Consejo de Europa correspondientes a 1995, más de 86.000 personas en todo el mundo estaban en lista de espera para el trasplante de órganos. Las cifras revelan, asimismo, como la donación de órganos se ha estancado en la mayoría de países, llegándose a situaciones en que, pese a las mejoras quirúrgicas y de las pautas inmunosupresoras, con el consiguiente incremento en el nivel de calidad de vida del receptor, muchos de los casos con indicación ya prescrita no van a poder atenderse.

Ante esta perspectiva, que viene dándose desde principios de esta década, desde ámbitos gubernamentales se están promoviendo diversas iniciativas con el fin de incrementar las donaciones. El objetivo es aumentar el número de órganos disponibles. Todas las soluciones planteadas hasta la fecha tienen como finalidad tratar de optimizar las redes y mecanismos de obtención de órganos y potenciar la investigación a la búsqueda de mejores resultados. Algunas de las acciones emprendidas son, en el primer caso, potenciar el papel de los hospitales generadores de órganos o incrementar el número de donaciones multiorgánicas y, en el segundo, investigar las posibilidades de la donación a corazón parado o la mejora de técnicas de preservación de órganos.

A pesar de éstos y otros esfuerzos, muchos son los que creen que el incremento de las donaciones no van a ser suficientes para atender todos los casos que se presenten. Ante ello, numerosos expertos empiezan a considerar como una posibilida el uso futuro de órganos animales como fuente para el trasplante.

La historia del xenotrasplante se ha escrito, hasta épocas muy recientes, a partir de fracasos reiterados. Las principales causas de los mismos han sido, el rechazo cuasi fulminante de los órganos trasplantados o la pronta aparición de infecciones oportunistas. Salvo contadas excepciones, hasta 1996 no ha sido posible empezar a publicar resultados positivos fruto de la experimentación en modelos animales. Algunas experiencias en humanos, como las llevadas a cabo hace unos años en Pittsburgh (1992 - 1993), bajo la dirección de Starzl, o el posterior trasplante de médula ósea en un enfermo de SIDA practicado por Susan Illstad, con resultados de difícil valoración, han hecho volver la vista a los modelos experimentales como paso previo a nuevos ensayos clínicos.

Para ello ha sido necesario superar un primer escollo: escoger el modelo animal con mayores posibilidades de éxito. Investigaciones de los mecanismos íntimos del rechazo aconsejaban, en primera instancia, la utilización de especies animales cercanas en el árbol genealógico a los humanos.

La proximidad filogenética augura, según todos los indicios, un comportamiento del injerto y de la respuesta inmunulógica del receptor que podría ser considerada equiparable a la que se obtiene actualmente con alotrasplantes, aunque más intensa. A la vista de estas expectativas, los primeros modelos animales para experimentación se buscaron entre primates superiores.

La concordancia entre especies se ha comprobado como un factor que puede adquirir gran importancia en la prevención del rechazo y en la posibilidad de poder establecer posteriores pautas inmunosupresoras que no dañen en exceso el sistema inmunulógico del receptor. Se ha visto, por ejemplo, como en trasplantes experimentales entre especies concordantes (cercanas en la escala filogenetica) no existe el llamado rechazo hiperagudo (reacción fulminante del sistema inmunulógico que destruye el órgano injertado en menos de una hora) y el rechazo agudo no aparece hasta unos días después del trasplante. La inmunosupresión administrada, aunque forzosamente elevada, permite obtener una respuesta positiva en estos modelos, pero la supervivencia es aún muy limitada. Con todo, muchos de los fallecimientos observados son debidos no tanto al rechazo como a efectos secundarios de la inmunosupresión: la pérdida de capacidad en la respuesta inmunológica es un caldo de cultivo ideal para la aparición de infecciones oportunistas (especialmente víricas), disfunciones de los órganos e, incluso, el desarrollo de enfermedades linfoproliferativas , y cáncer.

La presumible buena respuesta de este tipo de modelos concordantes topa, no obstante, con obstáculos muy difíciles de superar. Por una parte, la mayoría de primates aptos para una experimentación de este tipo y, por tanto, susceptibles de convertirse en donantes de órganos, se encuentran en una situación precaria en sus propios hábitats. Muchas de las especies corren en la actualidad serio peligro de extinción, lo que acarrea problemas de índole ecológica. A estos hay que sumar las objeciones éticas que desde diversos sectores de la sociedad se han planteado debido a la proximidad genética entre ambas especies (el hombre es también un primate superior) y a las aducidas por sociedades y colectivos conservacionistas y de defensa de los derechos de los animales.

Además de estas limitaciones cabe señalar otras de orden práctico: Por lo general, se trata de animales que se reproducen difícilmente en cautiverio y, aunque podría llegarse a establecer un programa eficaz de cría, el período de crecimiento para que los órganos fueran utilizables es demasiado largo. A ello debe añadirse la dimensión de los órganos, por norma general de menor tamaño que los humanos, a excepción de los grandes primates como gorilas u orangutanes, ambos protegidos específicamente en todo el mundo.

Amén de las objeciones de carácter ético-moral, que existen, y no son pocas, desde ámbitos científicos se advierten otros inconvenientes que deben ser igualmente considerados. En especial, posibilidad de transmisión de enfermedades víricas desconocidas hasta la fecha y que podrían acarrear, según algunos virólogos de prestigio, verdaderas epidemias entre los humanos. No debe olvidarse, en este sentido, que el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), responsable del SIDA, o que los filovirus (causantes de los esporádicos brotes de Ebola) podrían tener su origen o reservorio natural en algunos primates.

Las objeciones señaladas se antojan como demasiadas para proseguir la investigación en modelos concordantes. Por ello, algunos científicos han apuntado ya la posibilidad de los llamados modelos discordantes (alejados en la línea evolutiva) como mejor alternativa. El tiempo y los primeros resultados de investigación parecen darles la razón.

El modelo que parece tener mejor aceptación son cerdos especialmente criados para este fin. Los argumentos esgrimidos a favor de su utilización son tanto de orden práctico como éticos y científicos. Los cerdos han sido criados, desde hace siglos, para consumo humano. Asimismo, se reproducen con facilidad en cautiverio en amplias camadas. Sus órganos, por otra parte, son de tamaño similar a los humanos. Finalmente, durante años muchos diabéticos han usado insulina de origen porcino y muchas de las válvulas cardíacas implantadas en humanos proceden de estos animales. Del mismo modo, han llegado a usarse sus tejidos como injertos de piel en casos de quemaduras graves. Utilizar sus órganos para trasplante, por tanto, no debiera parecer fuera de lugar siempre y cuando el rechazo hiperagudo, el principal problema hasta la fecha en modelos discordantes, se lograra vencer.

En 1996, David White, de la Universidad de Cambridge, en el Reino Unido, publicó unos resultados esperanzadores utilizando cerdos modificados genéticamente. La estrategia utilizada por el científico británico consistió en introducir un gen humano en el organismo de estos animales con el fin de que el sistema inmunológico del receptor se confundiera y desactivase los mecanismos de respuesta natural ante la presencia de un cuerpo extraño. El resultado fue que los mecanismos que activan el rechazo hiperagudo se vieran desarbolados y que el órgano trasplantado consiguiera superar este fenómeno.

La presencia del gen humano en el organismo del animal dio resultado. White trasplantó con éxito el corazón de cerdos modificados genéticamente en primates y comprobó como los órganos superaban el rechazo hiperagudo. Una vez solventado este escollo, el problema pasaba a ser como asegurar la supervivencia del órgano el máximo tiempo posible sin dañar en exceso la respuesta inmunulógica del receptor. Hasta la fecha, este investigador ha conseguido, gracias a diversas pautas inmunosupresoras, supervivencias que alcanzan de media los 30 días con un máximo de dos meses.

El modelo animal desarrollado en la Universidad de Cambridge por White ha sido patentado por la empresa Imutran, dirigida por el mismo científico. Esta compañía, en la actualidad propiedad de Novartis, ha empezado a desarrollar acuerdos de colaboración con otros centros de investigación en el mundo para el desarrollo de nuevas estrategias que permitan optimizar y mejorar las actuales pautas inmunosupresoras. El objetivo que se persigue es prolongar la supervivencia de los órganos trasplantados y establecer pautas de inmunosupersión equiparables a las que se administran en la actualidad en alotrasplantes. Este último objetivo es considerado fundamental para abordar ensayos clínicos en humanos.

El proyecto que ahora se inicia en el Complejo Hospitalario Juan Canalejo de La Coruña será el primero en el mundo que utilice los animales transgénicos desarrollados por Imutran para el trasplante de órganos animales, tras las experiencias llevadas a cabo por la propia compañía. El proyecto, dirigido por el doctor Rafael Máñez, pretende, en una primera fase, establecer parámetros de monitorización sobre inmunosupresión y eliminación de anticuerpos. Ambas técnicas han demostrado su eficacia cuando son usadas de forma individual en trabajos científicos ya publicados, pero se desconoce hasta que punto pueden ser efectivas cuando se aplican de forma conjunta.

Una vez establecidos los parámetros previos de inmunosupresión y absorción específica de anticuerpos, el equipo de Cirugía Cardíaca del Hospital Juan Canalejo, dirigido por el doctor Alberto Juffé, estará en condiciones de efectuar un primer xenotrasplante de corazón, siendo el donante el cerdo subministrado por Imutran y un babuino el receptor. De forma paralela, se estudiarán los mecanismos de respuesta tanto del órgano como del animal.

Para el desarrollo de este proyecto de investigación, el equipo del Hospital Juan Canalejo contará con cerdos transgénicos subministrados por Imutran y el soporte del Servicio Gallego de la Salud (SERGAS). Asimismo, en el proyecto, de carácter multidisciplinar, participarán de forma destacada diferentes servicios del propio hospital. Para su desarrollo se ha acondicionado un área experimental que incluye un estabulario para dar cabida a los cerdos y los babuinos con las máximas garantías hiegiénico-sanitarias, y un quirófano especialmente adecuado. El proyecto estará coordinado por la Oficina de Coordinación de Trasplantes del dentro hospitalario y supervisado por un consejo asesor científico constituido a tal efecto.