El uso de modelos animales modificados genéticamente ha logrado ya superar la primera gran barrera, la del llamado rechazo hiperagudo, y tienen como objeto intentar que el fenómeno de rechazo agudo sea inferior en intensidad al que se produce habitualmente. La introducción de genes humanos en el organismo de los animales persigue alterar la respuesta frente al rechazo

El rechazo hiperagudo

El rechazo hiperagudo es el más grave de cuantos puedan darse y recibe este nombre porque se produce poco tiempo después del transplante. Por norma general, aparece alrededor de una hora después del implante y destruye el órgano en unos pocos minutos.

Están definidos varios factores que activan este tipo de rechazo. Por una parte, se da porque cualquier organismo dispone de unos anticuerpos, los llamados anticuerpos naturales, que le protegen de la invasión de células y material genético de otros organismos. Estos anticuerpos, que son más virulentos cuanto más alejadas filogenéticamente están las especies entre si, actuan de un modo similar a los anticuerpos que diferencian los grupos sanguíneos. Cuando se mezclan sangres de grupos diferentes (A y B, por ejemplo) se produce una reacción de rechazo que conlleva la destrucción de las células sanguíneas "invasoras".

Lo mismo ocurre cuando se mezclan órganos y tejidos de especies diferentes. Se trata de un mecanismo de defensa natural que viene dado por la existencia de anticuerpos que tienen como misión la defensa contra la agresión de células de seres de otras especies. Cuanto más alejados están estos seres de la especie humana, mayor es la reacción de rechazo que se produce y mayor es la cantidad de anticuerpos que se generan.

Cuando se implanta el órgano de un cerdo en una persona, por ejemplo, estos anticuerpos -que se encuentran en una cantidad elevadísima- se fijan en este órgano y activan unas proteínas que circulan por la sangre que provocan la destrucción del órgano. Estas proteínas reciben el nombre de complemento. Hoy por hoy es imposible eliminar totalmente estos anticuerpos, ya que el organismo los produce de forma constante. Lo que se intenta, en consecuencia, es inhibir el mecanismo de activación de estas proteínas que son las que, al unirse con los anticuerpos, desencadenan la destrucción del órgano.

Para regular el complemento, las membranas de las células expresan otro tipo de proteínas (proteínas reguladoras del complemento, PRC). Las PRC inhiben la activación del complemento cuando el órgano (o células recibidas) son de la misma especie. Por consiguiente, las PRC humanas inhiben la activación del complemento humano, con lo que el rechazo hiperagudo no llega a producirse cuando se trasplantan órganos humanos. En cambio, cuando el complemento humano entra en contacto con un órgano de cerdo o de otra especie distinta, las PRC no actúan, con lo que el complemento se activa y se destruye el órgano. La introducción de genes humanos en el organismo del cerdo persigue que las PRC actuen. De este modo, el complemento no se activa y el órgano no es destruido. Esta estrategia es la que ha permitido a investigadores de la Universidad de Cambridge superar la barrera, hasta ahora insalvable, del rechazo hiperagudo.

La estrategia consiste en introducir en el organismo animal material genético que, en contacto con el organismo humano, determine una respuesta similar a la que se produce cuando se practican aloinjertos. Se trata, en definitiva, de dotar a los cerdos de los carácteres humanos necesarios para que las PRC actuen y, por tanto, no se active el complemento que destruiría el órgano en pocos minutos.

En el trasplante de órganos de primates superiores, mucho más cercanos al hombre en la linea evolutiva que los cerdos, la reacción de rechazo, que tambien se produce, no es tan rápida (suele aparecer al segundo o tercer día). La razón es que la cantidad de anticuerpos es menor. Cuando el trasplante es entre humanos, el rechazo aparece entre 5 y 7 días. En cualquier caso, el rechazo hiperagudo es inexistente y el fenómeno recibe entonces el nombre de rechazo agudo. Sin embargo, si se trasplantan órganos humanos con grupos sanguíneos incompatibles (A y B, por ejemplo), se produce una reacción idéntica a la que tiene lugar si el órgano es de cerdo.

Hasta la fecha, investigadores de la compañía Imutran bajo la dirección del Dr. David White, han conseguido que la aparición del rechazo agudo usando órganos de estos cerdos modificados genéticamente y sin administrar ningún tipo de inmunosupresión, sea similar en el tiempo a la de los primates. En los experimentos realizados hasta la fecha el rechazo aparece a los 5 días de media.

Pese a todo, hasta la fecha no ha sido posible obtener supervivencias prolongadas con trasplantes entre especies cercanas al hombre. Ni siquiera se saben con exactitud las causas del fracaso de xenotrasplantes en humanos como los dos hígados de babuino implantados en 1993 en Pittsburgh. Se especula con la posibilidad que existiera un rechazo subyacente, pero tampoco ésta puede considerarse una causa definitiva. Algunos científicos han apuntado, incluso, la existencia de problemas de tipo metabólico, mucho más importantes en el caso del hígado. Según estas observaciones, el fracaso pudo ser debido, simplemente, a que el hígado de babuíno era incapaz de metabolizar productos humanos. Los aspectos metabólicos, en cualquier caso, adquieren cada vez mayor protagonismo en este tipo de experimentaciones, aunque para ello deben incrementarse los índices de supervivencia, cifrados en su mayor parte en el mes de vida y en cerca de los dos meses en los experimentos más recientes gracias, sobretodo, a la administración de pautas inmunosupresoras.

Una vez superado el rechazo hiperagudo, el objetivo de los investigadores se centra en la actualidad en hallar pautas inmunosupresoras que permitan evitar, o cuando menos controlar, el rechazo agudo. En experimentación animal, para evitar que los órganos sean rechazados a largo plazo, hay que administrar una inmunusupresión muy elevada, lo cual provoca la aparición de efectos secundarios graves que pueden llevar aparejada, incluso, la muerte del animal. Ante ello, y como alternativa, puede reducirse la inmunosupresión. El resultado es, sin embargo, la aparición de rechazo agudo. En estos casos la media de supervivencia se sitúa entre los 13 y 14 días.

La magnitud de los problemas planteados obliga a buscar nuevas estrategias. El objetivo es desarrollar nuevas pautas combinando diversos tratamientos inmunosupresores y técnicas que permitan disminuir la producción de anticuerpos naturales (técnicas de inmunoabsorción) para llegar a un punto de equilibrio que permita la supervivencia de los injertos con unos efectos secundarios mínimos.

Hoy día, las terapias inmunosupresoras pueden ser muy potentes. Pero desde la óptica de la administración crónica de fármacos, se ha llegado a un límite que, de sobrepasarlo, puede inducir graves problemas de tipo secundario. Mantener inmunosupresiones muy elevadas de forma crónica puede implicar, a la larga, la aparición de infecciones oportunistas, trastornos linfoproliferativos o incluso diversas formas de cáncer. Los niveles de inmunosupresión que se están utilizando hoy en día son seguramente los máximos que puede soportar el cuerpo humano de forma crónica sin provocar estos efectos. Se trataría, por tanto, de utilizar en el xenotrasplante de forma crónica la misma inmunosupresión que se utiliza en trasplantes entre humanos. Cuando se esté en estas condiciones, se habrá llegado al momento en que será realmente posible iniciar otro ensayo clínico en humanos. Hoy no se dan estas condiciones.

Por el momento es difícil predecir cuando se va a llegar a esta situación óptima. Hasta la llegada de los cerdos transgénicos, superar la barrera del rechazo hiperagudo parecía imposible. Lo más probable es que sean necesarios nuevos descubrimientos en los mecanismos íntimos del rechazo y nuevas estirpes de animales, con más genes introducidos, para propiciar un nuevo avance.